Фармгруппа
Иммунодепрессивные средства
Описание
Фармакологическое действие
Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии g1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра ki-67 и pcna, связанных с клеточным циклом.Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Фармакокинетика
Всасывание и распределениеПосле приема внутрь абсорбируется 82-95% препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлунамида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.Из-за длительного t1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя плазменная концентрация А771726 при равновесном состоянии составляла 35 мкг/мл.МетаболизмЛефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.ВыведениеВ плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. t1/2 — около 2 недель.Фармакокинетика в особых клинических случаяхУ больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и t1/2 короче.Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась.У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания
в качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.
Режим дозирования
Лечение начинают с назначения ударной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут.Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.Не требуются коррекции дозы для
пациентов старше 65 лет.
В настоящее время отсутствуют рекомендации по режиму дозирования для
пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.
Побочное действие
Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10%, нетипичные — 0.1-1%, редко — 0.01-0.1%, очень редко — 0.01% и менее.Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД.Со стороны пищеварительной системы: типичные — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редко — гепатит, желтуха, холестаз; очень редко — печеночная недостаточность, острый некроз печени.Со стороны костно-мышечной системы: типичные — тендовагинит; нетипичные — разрыв связок.Дерматологические реакции: типичные — выпадение волос, экзема, сухость кожи; нетипичные — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема.Со стороны системы кроветворения: типичные — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редко — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.Аллергические реакции: типичные — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редко — анафилактические реакции.Со стороны процессов обмена: гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы.Прочие: очень редко — развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов.Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
Противопоказания
нарушения функции печени; тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД); выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); инфекции тяжелого течения; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений); тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме); беременность; лактация (период грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата.Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.
Беременность и лактация
Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.В экспериментальных исследованиях установлено, что препарат может оказывать фетотоксическое и тератогенное действие.Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру выведения препарата, которая позволит быстро снизить концентрации лефлуномида и его метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1.5 мес.Следует учитывать, что без процедуры выведения препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Однако, мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции. Для максимального уменьшения риска при планировании беременности необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.
Особые указания
Следует учитывать, что препарат Арава может назначаться только после медицинского обследования (в т.ч. перед началом лечения и в процессе лечения следует контролировать уровень АД).Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием.Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным t1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру выведения препарата (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием препарата Арава следует прекратить и немедленно начать процедуру выведения препарата.Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.Учитывая длительный период выведения Аравы, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом.
Передозировка
Нет данных о передозировке лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови.В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 мг каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.Возможно повторение процедуры выведения препарата по клиническим показаниям.
Лекарственное взаимодействие
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры выведения препарата.Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трехфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина.Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность цитохрома p450 2С9. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат Арава с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить при температуре не выше 25 градС. Срок годности — 3 года.Условия отпуска из аптекПрепарат отпускается по рецепту.
